男の実証アンチエイジング・抗老化スレ９
実証する男のスレ。調査結果をお知らせするもよし、持論を展開す
るもよし。
ただし！！！
荒らし、一元さんはお断り。アンチエイジングと関係の無い話題も
やめてね。できればペンネームを決めて書いてください。
あと、お絵かきし無し、20歳未満も立ち入り禁止
最新の医療研究について検索するならPubMed
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed
自分の体脂肪率の適性値について知りたいなら体脂肪率早見表
http://diet.netabon.com/diet/basic/average_body_fat.html
老化のメカニズムについて広い知識を持つなら
http://www.obihiro.ac.jp/~rhythms/antiEtoMtime00.html
http://www.obihiro.ac.jp/~rhythms/LifeRh/02/AgingMechanisms.html
成長ホルモン系セグレゲータに詳しいDatBtrue氏の投稿
http://www.professionalmuscle.com/forums/peptides-growth-factors/37381-dats-cjc-1295-ghrp-6-basic-guides.html
「健康食品」の安全性・有効性情報なら
https://hfnet.nih.go.jp/contents/indiv.html
運動などの消費カロリーを知りたいなら
http://www.eiyoukeisan.com/cgi-bin/project/syouhi/cgi/syouhi.cgi
過去スレ
男の実証アンチエイジング・抗老化スレ1
http://awabi.2ch.sc/test/read.cgi/mensbeauty/1383827219/
男の実証アンチエイジング・抗老化スレ2
http://awabi.2ch.sc/test/read.cgi/mensbeauty/1394354956/
男の実証アンチエイジング・抗老化スレ3
http://awabi.2ch.sc/test/read.cgi/mensbeauty/1402407213/
男の実証アンチエイジング・抗老化スレ４
http://yomogi.2ch.sc/test/read.cgi/mensbeauty/1411251569/
男の実証アンチエイジング・抗老化スレ５
http://yomogi.2ch.sc/test/read.cgi/mensbeauty/1416838747/
男の実証アンチエイジング・抗老化スレ６
http://yomogi.2ch.sc/test/read.cgi/mensbeauty/1425654500/
男の実証アンチエイジング・抗老化スレ７
http://yomogi.2ch.sc/test/read.cgi/mensbeauty/1431526993/
男の実証アンチエイジング・抗老化スレ８
http://yomogi.2ch.sc/test/read.cgi/mensbeauty/1436527580/l50
分岐前過去スレ
男のアンチエイジング・老化防止総合スレ7
http://awabi.2ch.sc/test/read.cgi/mensbeauty/1370270774/
男のアンチエイジング・老化防止総合スレ6
http://awabi.2ch.sc/test/read.cgi/mensbeauty/1354273919/
男のアンチエイジング・老化防止総合スレ5
http://awabi.2ch.sc/test/read.cgi/mensbeauty/1334173095/
PMID: 26408196
まとめ
Aβには種類があり、通常はAβ1-40、他にはAβ11-40/42が存在する。Aβ11-40/42はAβ1-42と同程度
プラークに存在する。TEMを用いてこのAβ11-40/42形成を調べたところpH7.4では34フェムトMの定数でCu2+と反
応して正方晶の複合体を形成することが判明した。この異常に早い反応速度は、他のどのCu2+より早い。
その結果Aβ11-40/42は生理的なCu2+濃度においても、速やかに特殊なバーデンを形成する様子である。
考察
別の資料ではpH7.4は脳脊髄液の標準的な値である。Aβ11-40/42のそれほどまでに早い形成過程は阻止
する方法がない。たとえCu2+を減らしても生理濃度以下にはできないから。ということは必ず凝集して
しまうな。形成された後に何らかの方法でCu2+を引き抜くと・・・近くにいるCu2+を捕まえて34fMで蘇
ってくるのかな? それは怖いな。もう正方晶の複合体のままグリア細胞に食ってもらうしかないな。
新スレ乙
金属が何種類も出てきましたがアルミの影は出てこないのですか？
まったく疑わしい記述が出てこないので逆に不思議な気がします。
http://www.acu-cell.com/dis-alz.html
まとめ
AD患者では体内の硫黄Sが顕著に減少している。Sの補給には治療効果がある。MSMはS補給の手段として
有効であろう。Sは脳内のCu, Alの活性中心としての働きを抑制するアンタゴニストとして作用する。
考察
個人のサイトだから信憑性は低い。リファレンスも明記されていない。だけどかなりの専門家であろう
と推察できる。ADが進行すると体内(脳内?)のSが減少する。その減り方は尋常ではない。そこでひとま
ず補給してみようというアイデアがある。Sが減る理由が分からないので、損得はハッキしないけど・・・
http://rd.springer.com/article/10.1007%2Fs12013-009-9054-7#page-1
まとめ
硫黄とセレニウムの抗酸化作用には、ROS scavenging, glutathione peroxidase,metal-binding antioxidant
の機序が存在する。
考察
詳細は本文中です。何となく硫黄Sとセレニウムにはご利益がある感じがしてきた。
http://archneur.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=570759
まとめ
プラークの主成分は glycine, glutamic acid, aspartic acid, serine, and leucine
また、phosphorus and sulfur (>1%)を含有する.
考察
Aβプラークにはリンと硫黄がかなり含まれてる。
DMSO版→超吐き気...数時間少し酔っ払った感じ。
MSM版→何も感じない
BBBをどの程度通過したか？結局はわからないｗ
ここで文献によるとL1は主に胃壁から吸収されるらしい。
Chelation in Metal Intoxication PMC2922724 (後ろの方の節)
よって、おそらくDMSOやMSMはL1の血中濃度を増やす効果があるだろう。
粘膜に対してはDMSOとMSMともそれなりにpermiabilityを改善する報告がある。
アルミ説はあまり出てこないですね。
何処へ行ったんでしょうね？
まあアルミと縁のない人もADを発症するからではないですか？
発症を促進する因子は、たとえばストレス、脳梗塞、などバライエティーがあるみたいですね。
腹が出てきたのはセナとDoxycyclineでガツンと減りました。。。
もともと頭は普通なので認知能力にさほど変化は感じません、
欲目でみると思考の持続力が増したかな～という印象。
アルミで思い出しました。
New concepts of iron and aluminium chelation therapy with oral L1 (deferiprone) and other chelators. A review.
PMID:7741239
L1はAlのキレータでもある。親和性はFe > Cu=19.1 > Al > Zn＝13.5
の順になっている。ADのキレータ療法ではFe,Cu,Al,Znの全てを対象にするからL1便利。
> 鉄過剰症の幼児では白内障もあります。
なーる。
やっぱりキレーターが掴んでてもフェントン反応の触媒にはなっちゃうのかなあ。
EDTAだけじゃなくってL1でもなのかも。
ほかのキレート作用があるものはどうだろうαリポ酸とクエン酸とシステインくらいでやってみなくては。
http://www.kanto.co.jp/times/pdf/CT_236_02.pdf
フェントン反応とヒドロキシラジカル 西田雄三
・・・生体不安定鉄を副作用なく除去できる化合物群を合成した・・
これは追いかけてみなくては！
他の部分がFeで汚染されてると逆に網膜にFeを運び込んでしまうのでは？
同じことが脳血管関門でも起こるような。
最初はEDTA,deferoxamineあたりでやんわりと治療してからL1へ移行するんでしょうね。
http://vinebox.co/proxy/http___v.cdn.vine.co/r/videos/D10539CD9B1174245905990643712_319f22ae42f.1.5.8602636571921191631.mp4.jpg?versionId=X3Bbo5C_KnP9LHXesCwgJ6UJErC7fS9m
http://scontent-a.cdninstagram.com/hphotos-xfa1/t51.2885-15/10903457_612618738843014_1046295063_a.jpg
http://pic.prepics-cdn.com/takahiro0804/33522253.jpeg
http://img5.blogs.yahoo.co.jp/ybi/1/4c/1b/typenapotch2009/folder/589643/img_589643_31001252_8?1356380256
> 他の部分がFeで汚染されてると逆に網膜にFeを運び込んでしまうのでは？
だって白内障ですがな。
これで「逆に鉄が運び込まれて」駄目ならキレート両方全般不可ってことになり一から出直しですよね
細胞膜透過型キレータは使い方間違えるとダメですよということです。
鉄過剰はおもに肝臓に鉄がたまる病気なわけです。
この場合、肝臓だけに作用するキレータが、本当は理想的なわけですね。
デフェロキサミン（DFO）の方が適任だったということです。
ただしAD脳の鉄が中々減らない原因は一部これかなと思うのです。
キレータが強力になるほどコンタミもひどくなり、きれいな組織はFeで汚れます。
AD脳の鉄過剰は正常値の3倍程度と言われています。
鉄過剰症の肝臓では絶対量で9g、正常値の10倍を越えますので・・・
そもそも多いのですが、さらにものすごい量が肝臓に集まるんです。
これをひろって拡散しちゃうんなら「強力な」除鉄キレータは鉄過剰症で肝臓の救済が必要な場合以外では
使い物になりませんよね。
まあ正常時の鉄は遊離してないから普通のキレータでは手出しできないんでしょうけど
ジャムったタンパクから鉄引っ張り出せるようなキレータだとフェリチンとか専用タンパクからでも
毟ってもってっちゃったりしないのかなあ。（そうでないと鉄過剰症の肝臓を救うのは難しいんじゃないだろうか？）
ただ、それが簡単には鉄が外れないようなもので、速やかに排泄できるようなものならきれいな組織を金属で汚したりはしないと思うんですが。
Critical role of acetylation in tau-mediated neurodegeneration and cognitive deficits.
PMID:26390242
マウスではsalsalate か salicylateでタウが減少するという報告。
マウスin vivoでは脳の萎縮も止まった。
リウマチの薬だから既にコホートあるんじゃないか？
化学平衡論でそうもうまく行かないんですよｗ
鉄を貯蔵するフェリチンは特別強力かなと思います。
鉄の原子数も多いですね。
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/behindtheheadlines/news/2015-09-22-could-an-arthritis-drug-also-help-treat-alzheimers-disease/
リウマチ持ちはADを発症しやすいんだ。
ということはリウマチとADは同根なのか？
安全性は高そう。アスピリンと似た感じなのかな。
単純にそうとも言えないな・・・
結果はmixed...
でも関係ありそう。
アスコルビン酸鉄は危険物かもしれないけど機動力はあるから。
メガビタミンCも意外に働くのかも。
そもそも遊離鉄が多量に存在するような危険な局面だと
キレーターの有無にかかわらず普通に存在するクエン酸やビタミンCが拡散してしまいますよね。
鉄過剰症のような特別な疾病を想定する必要はないと思うんです。
内出血が起きているような状況では未処理のヘム鉄があふれかえるわけで
通常ならこれが時間はかかっても無事処理されている・・・
されてないのか？
「きれいな組織」なんて実は存在せずそうやって運ばれてきた鉄を
健在な組織なら取り込んで自分用に転用できるがADのような病んだ組織では
これができない。水晶体のような機能部分がゾンビな組織ではそもそも
そんな酵素がない。そういうことなんですかね。
「生体内で急速に分解してサリチル酸になる、合成誘導体のアスピリンやサルサレート（salsalate）が主に用いられている。」
使い分けはどうなってるんだろう。
「サリチル酸はミトコンドリア呼吸を脱共役する」
なんだかいろいろ使えそうな。
「なお、糖代謝に関しては、サリチル酸の連日注入を2週間続けたところ、空腹時血糖、空腹時インスリン、耐糖能、
インスリン抵抗性（HOMA）はWTマウスで改善したが、
これはβ1-KOマウスでも改善が認められ、サリチル酸の糖代謝への効果はAMPK活性化とは独立したものと考えられた。」
糖代謝の改善当たりも効いてくるのかなあ
Salsalate slowed the activity of p300 and reduced the levels of both un-acetylated and acetylated Tau in the mouse brains.
What’s more is that these Alzheimer’s-like mice that were having memory problems before the salsalate treatment recovered and were able to perform as well on memory tasks as mice without the disease!
“Given that salsalate is a prescription drug with a long history of a reasonable safety profile, we believe it can have immediate clinical implications.”
The authors of the study estimate that giving an dose of salsalate to humans for Alzheimer’s treatment would be 1,350 mg/day for a 75-kg person, which is less than half the dose typically prescribed (3,000 mg/day).
とりあえず摂ってみようかなという気にはなってますｗ
このネタは大先生のサイトにもありました。
非常に高用量特異的な現象だったような人なら５ｇとか。
>>26
そうですね、鉄については”上手く仕切られてる”という意味で特別かな・
血液にはヘム鉄として成人では2.5g含まれてるそうですね。下記
これほど多量にあって汚染されないのが不思議なくらいです。
http://www.naoru.com/tetuketubou.htm
体内の鉄の量は
血液中に[2500mg]、
肝臓に[1500mg]、
全身の細胞に[500mg]
含まれ合計[4500mg]。
Alzheimer Lesions in the Autopsied Brains of People 30 to 50 Years of Age.
PMID:26413742
まとめ
40,50代の痴呆ではないヒトの脳バイオプシーで評価したところ
既にタウ、Aβなどが見られ、特にAPOE4 allelesでは顕著だった。
cerebral cortexへのAβ沈着は既に40歳から始まっており、将来のADへ
つながってゆくと考えられる。
考察
ほうれみろ、他人事ではないという好例ｗ
年々頭はボケるよね。緩やかなADなんだな。
だからAD治療は全ての中年・老人を救う。
ここの掲示板の情報には本当に助かっていますので、それぐらいはお返しにしたいところですｗ
ただ、普段購入している個人輸入のサイトでこの薬の取り扱いがないので、どこで購入したらいいのかちょっと迷っています。
どこか信用できそうな取り扱いサイトがあったら教えて下さい。
https://www.jstage.jst.go.jp/article/nikkashi1898/72/8/72_8_1698/_pdf
「鉄(III)イオンのみが存在する場合には,アスコルビン酸の酸素酸化反応の速度は,比較的小さい。しかし,NTA,
EDTAOH,EDTA,CyDTAおよびDTPAなどを配位子とする鉄(III)キレート触媒を用いると,アスコルビン酸の酸化は著しく
促進される。」このあいだのはこれか。「など」が問題だわな。
検索でこの店が出ました。コンビニ払いもできる。
http://kusuriusa.com/store/html/products/detail.php?product_id=706
一見まともそうです。
でもちょっと高い。こっちは半値くらいです。
http://kusuriusa-rx.com/products/detail.php?product_id=72
買ったことがないのでおすすめとはいえないですが・・・
やはり、日本語サイトでは、そこしかなさそうですね。。
自分も利用したことがないのと、その販売サイトの評判をまるで聞かないのでちょっと躊躇しているところです。
salsalate:aspirin=3.0g:4.0g、くらいです。
アスピリン330mgの錠剤, 5錠/day
ちょっときついか。。
それよりも、体にある炎症がおしなべて回復。抗酸化剤、HSP70誘導剤、鉄キレータ
の組み合わせで、ステロイド・NSAID以外の抗炎症剤をそろえた感じがあるから当然か？
特に効く感じがしたのは、肺・気管支・肩首の筋肉のこり。セキ全然でない。
好ましくない結果は、やや眠りが浅くなって目ざめが早くなっていること。
便通がやや遅くなっていること。顔色が白っぽく見えること。
まあ単なる体調の推移かもしれないから、まだまだこれから。
調べるとありました。
Beta Secretase Inhibitors to Treat Alzheimer’s Disease - See more at: http://www.elsevier.com/about/press-releases/research-and-journals/beta-secretase-inhibitors-to-treat-alzheimers-disease#sthash.8QTiffjj.dpuf
http://www.elsevier.com/about/press-releases/research-and-journals/beta-secretase-inhibitors-to-treat-alzheimers-disease
βセクレターゼを適度に阻害すると改善するが、過剰だとむしろ悪くなった。
他にもAPPの転写を遅くしてはどうか？などのアイデアは既にある。
APP阻害剤みたいな感じ。代償として細胞内の貯蔵鉄が増えてくる問題がある。
それにはいい答えがない。
http://www2.hama-med.ac.jp/w1b/med1/neurology/neuro_2.html#I
終わりの方に。
ガングリオシド？食べ物に含まれてる成分らしい。たとえばサツマイモ。
http://gg-5.net/index2.html
http://ガングリオシド.com/kisotishiki/kouka.html
それ自体は神経修復・抗がんに役立つと宣伝もあるけど、
その裏でAβオリゴマーと結んでいようとは・・・
食事由来で増えるか減るかなどについては、もうちょっと賢い情報源が必要です。
食べてガゼン増えるなら、避けなければならないな～
PMID:20010096
まとめ
食事由来のn-3 polyunsaturated fatty acids (PUFAs)、gangliosides、cholesterol
はlipid raftsに影響を与える。lipid raftsはage-related cognitive decline, psy
chiatric disorders, Alzheimer's diseaseに関係する。
考察
何か影響しそうです。ガングリオシドは通常の摂取量が低いにもかかわらず
何らかの影響が考えられる。ちょっと調べてみましょう。
胃にやさしくなさそうですね。
http://www.pariet.jp/alimentary/vol54/no564/sp06-01.html
本邦のNSAIDs/低用量アスピリン潰瘍の現状と課題
「サリチル酸でも胃粘膜バリヤーの破綻やＰＤ低下は生じるので、
アセチル基の存在はＡＳＡの上皮傷害作用には必須でないものと思われる９）。
ちなみに、サリチル酸は胃粘膜バリヤーの破綻を引き起こし、ＰＤを著明に低下させるが、
ＣＯＸ－１阻害活性を有さないためにバリヤー破綻後の粘膜血流の増大には影響を及ぼさず、
胃損傷を誘起しない。興味あることに、サリチル酸やＡＳＡを皮下投与することにより、
インドメタシンなどによる胃運動亢進を抑制し、結果的に胃損傷の発生も防止することが報告されている１０）（図4A、B）。」
とあるのでサルサレートの方がアスピリンよりは幾分胃にやさしいのかなとは思えます。
Leptin inhibits amyloid β-protein fibrillogenesis by decreasing GM1 gangliosides on the neuronal cell surface through PI3K/Akt/mTOR pathway.
PMID:25039425
These results suggest that leptin significantly inhibits Aβ assembly by decreasing GM1 expression in DRMs of the neuronal surface
という内分泌に関係した経路ではAβとの相互作用が確認されている。
wikiにはこんな記載も、
レプチンは体脂肪に比例した水準で循環して、中枢神経系 (CNS) へ血漿中の濃度に比例して入る。
他には、http://www.dm-net.co.jp/calendar/2013/020009.php
「レプチン」は脂肪細胞が分泌するホルモンで、脳の視床下部に作用して満腹感を感じさせ摂食を抑え、エネルギー消費の昂進をもたらし、体重を適正に保つ
また、レプチンが作られるのはおもに皮下脂肪細胞と書いてあった。
うむ、次はレプチンの増える生活を考えてみましょう。
あまり有望なネタはないが、
グッスリよく眠ること
飢餓状態を感じないこと
ストレスを受けないこと
などが基本にあるみたい。よく眠るためにメラトニンがいいという
書き込みもあった(文献なし)。
PMID:26418274
まとめ
グレリンの投与、および酒が飲みたいという強い欲求で、レプチンが急速に減少した。
考察
腹が減ると胃からグレリンが分泌される。するとレプチンは減少するということか。
飲酒欲求で胃からグレリンが分泌されてしまうのだろう。空腹を感じる機会が多い
とまずいことがわかった。
Eating behavior in frontotemporal dementia: Peripheral hormones vs hypothalamic pathology.
PMID:26377252
まとめ
正常コントロール、痴呆状態患者、AD患者でleptin, oxytocin, cholecystokinin, ghrelin, PYY levels
に違いはなった。
考察
ADではレプチンが減少して悪さをしているわけじゃなさそう。
しかしレプチンを下げると増悪するかもしれないな。
そして運動や仕事でそのカロリーを使いきってしまうこと、
使い切ったら間髪あけず次の飯を食べること。かな。
ＡＤだと逆効果に？
である。NPCの治療薬MiglustatがADにも効くかもしれない。Miglustatはグルコシ
ルセラミドシンターゼ阻害剤というものでガングリオシドの合成を阻害する。
http://www.npcj.net/php/shiryou/shiryou_data/42.pdf
Miglustatの容認性は高い。
http://www.researchgate.net/publication/8212624_Sustained_therapeutic_effects_of_oral_miglustat_%28Zavesca_N-butyldeoxynojirimycin_OGT_918%29_in_type_I_Gaucher_disease
ただし残念ながらMiglustatはBBBを通過しないと言われている。周辺臓器への
作用が脳へ波及する２次的な効果に期待することになる。
他にもNPCには、クルクミン、βシクロデキストリンに効果がある可能性
が指摘されてる。ADと似た機序がさらに感じられる。
Imbalance in Fatty-Acid-Chain Length of Gangliosides Triggers Alzheimer Amyloid Deposition in the Precuneus
PMC4370507
まとめ
ADではガングリオシドGD1bのうち C20:0脂肪酸がC18:0脂肪酸より増加している。
これはGD1b-C18:0脂肪酸がAβの沈着に関与している可能性を示す。
考察
ガングリオシドには沢山の種類がある。そのなかの一部がAβ沈着にかかわる
のであろうと述べている。これが世界初の報告らしい、今年５月。
Serum sphingolipids: relationships to insulin sensitivity and changes with exercise in humans.
PMID:26126684
まとめ
T2Dでは血清C18:0, C20:0, C24:1セラミドとC18:0とtotal dihydroceramideが増加している。
運動はGM3 gangliosidesを増加させた。血清C16:0, C18:0 ceramide, C18:0 sphingomyelin
はNfκ-Bと正相関がある。
考察
だからどうなのさというのが分からないが、ガングリオシドは運動や
インスリン抵抗性により変調されることが示された。運動がADを改善
する経路のひとつかもしれない。
Changes in the Ceramide Composition of Rat Forebrain Gangliosides with Age
http://www.academia.edu/10278891/Changes_in_the_Ceramide_Composition_of_Rat_Forebrain_Gangliosides_with_Age
まとめ
ラット脳の主要なガングリオシドはこの５種類。
Five major gangliosides (GM1, GD1a, GDlb, GTlb, and GQlb)
それとは別に脂肪酸の構造で分類した主要な成分は、
C18:1 and C20:l long-chain類であるらしい。
ラットの生涯を通じて、C18:l long-chain base は減少し続ける。
反対にC20:1 long-chain baseは生涯を通じて増加し続ける。
ところが、C18:1 long-chain baseの中で18:0 fatty acid の比率は加齢で減少する。
その一方で加齢で、16:0 and 18:1 fatty acidsは増加し続ける。
考察
分類のしかたが良く分からない。。。
何ですかこれは。専門家何か言え！
β-Cyclodextrin interacts with the Alzheimer amyloid β-A4 peptide
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0014579394804672
まとめ
βシクロデキストリン(βCD)はAβの神経毒性を消す作用がある。ただし
いったんフィブリンが形成されるとβCDに効果はなかった。つまりフィブリン
を形成する前のAβと相互作用し、染色識別されるAβを減らした。
考察
βCDはAβキレート剤とでも言うべきか？
βCDを脳へ直接作用させるのは、おそらく難しいだろう。
しかし血清中Aβを減らせば、RAGE受容体から脳へ取り込まれるAβを抑制
する降下はあるかも。そうwithanolides(PMID:22308347)と似た結果かな。
PMID:23412751
βシクロデキストリンは脳内に蓄積したコレステロールとガングリオンを減らし
NPCに効果がある。ただしBBBを通過しない。よってBBBの上皮細胞細胞膜に作用
して代謝を変化させる機序が考えられる。
Neuroprotection by cyclodextrin in cell and mouse models of Alzheimer disease
http://jem.rupress.org/content/209/13/2501.short
Tg19959マウスによるアルツハイマーモデルにおいて、βシクロデキストリン
の4ヶ月の皮下注射は、Aβ排出能を増加させ、APPでのβ－アミロイド切断を
抑制しADの進行を顕著に抑制した。
考察
やっぱりBBBを通過せず脳へは入らない。でも効く。ガングリオンを低下させ
ること、Aβ排出能を増やすことなど整合性がある。ただしマウスでは皮下注
だった。消化管吸収は無理なのか？経口が無理とすると対応できる人は限られる。
http://nenkai.pharm.or.jp/131abst/29P-0254.pdf.
まとめ
特に 10 % DMSO + 10 %2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin を併用した際に、
吸収促進比が 1013 倍となり最も増大した。ま
考察
これは２つの意味で凄い。一つはこれでクルクミンが使える可能性があること。
二つ目はおそらく普通に飲んでも意味なかったこと。1000倍になってしまうほ
ど吸収されないんだ。
それと正確にはヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンで、
普通のβシクロデキストリンとは違うもの。誰か恵んでくれないかｗ
アンプル注射液に普通に入ってるんだよな。。。
副作用でADにも効きましたとｗ
http://www.janssenpro.jp/cs/Satellite?pagename=jpro/BlobDspBody&c=simage&cid=1402064315295
輸入規制とか無い成分だな。高純度のあるかな・・・
401っす。
腎臓は大丈夫なんでしょうか？どのくらい使うものなんですかね？
http://www.tcichemicals.com/eshop/ja/jp/commodity/H0979/
試薬だと結構な値段。
「あと、そこに具体的に記載がございますとおりに懸念されるポピ
ュレーションとしてはヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンの観点から腎機能障
害を有する患者様が気になりますし、高齢者、長期使用症例それから併用薬剤、イトラ
コナゾールは３Ａ４との相互作用との関連が深いというふうに言われておりますし、ま
た多分患者様からの背景からして抗ガン剤ですとか、抗ＨＩＶ薬を使われているような
患者様も多いかと思われますので、そういった薬剤との併用時にどのような安全性とな
るかといった情報についてもいち早く収集するように指導しております。」
危険性は有るかもってところかな
シクロデキストリンだらけの生活 で検索っと
transgenic mice: brain uptake and metabolism after intravenous and subcutaneous injection.
PMID:23537472
まとめ
シクロデキストリン錯体でクルクミン24mMを含有する注射液を作ることができた。
これをADモデルAPPマウスへ静脈注射か皮下注射すると、脳でそれぞれ 47 nmol/g
または 8 nmol/gが得られた。だが半減期は短く数十分のオーダーだった。Aβ凝集
抑制に対する効果は、無処置マウスの70%まで減少した。半減期が短いため注射の
頻度が治療効果に効くだろう。
考察
シクロデキストリン注射を使えばクルクミンの血清濃度を未だかつてない高濃度へ
高めることができた。BBBを通過して脳へも届いた。しかし効果はいま一つだった。
体内では急速に代謝されてしまうようである。これを何とかしないと効果が少ない。
代謝の遅いクルクミン・アナログがあればいいかな。
別のもう一件、クルクミン・ナノパーティクルによる脳へのドラッグデリバリー
についても、マウスの認知能力改善はとても限定的だった。(PMC3675736）これまで
は吸収率の低さが効果の少なさと考えられたが、クルクミンの作用そのものもあまり
顕著ではないのかも知れない。
PMID:15576490
まとめ
レプチンは脂質代謝を通してAβの生成に関与する。またmethyl-beta-cyclodextrinと
同じように、beta-secretaseを減少させる。レプチンの継続的投与でADモデルマウスの
Aβ-loadが減少した。
考察
レプチン注射効くのか・・・しかし高額だぞ。と思ったらこんな医薬品があった。
脂肪萎縮症治療用のヒトレプチンアナログ製剤
https://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/all/series/drug/update/201305/530794.html
半減期も長く一日一回の皮下注射で維持できる。
これが使えればADも随分助かるだろう。
PMID: 18392690
まとめ
チアゾリジン系薬。ロシグリタゾンとピオグリタゾンはT2D患者のアディポネクチンを
顕著に増加させるがレプチンには変化を与えない。また血管の伸縮性にも影響がない。
考察
レプチン(食欲抑制ホルモン)が低下していないとすると、なぜピオで腹が減るのか？
グレリン(食欲増加ホルモン)が一方的に増加するのか？
さらにアディポネクチンが増加していながら、なぜ血管の伸縮性にも影響がないのか？
とりあえずpioでレプチンは変化しないと覚えておく。
PMID:17121522
まとめ
メトフォルミンはレプチンを顕著に低下させる。pioはレプチンに変化なし。
考察
pioについては前投稿と同じ結果。問題はメトフォルミンがレプチンを減少させるというところ。
メトフォルミンは海馬でのAβ沈着を一部阻止する。ただしレプチン経路ではネガティブに働いている。
AD対策＋T2D(境界型含む)が目的なら、メトフォルミンだけに集中せず、pioも用いたほうがいいかも？
全部は真似できないが一部は可能。>>57から腸管吸収率を高める
効果も顕著だから高吸収率クルクミンの製法としても使える。
HβC注射には用心した方が良さそうですが副作用はきわめて用量依存的です。
ラットの動物実験では200mg/dayの大量投与(皮下注)を続けた場合だけ変化が
起きてます。また、飲む分には吸収率は3%程度でクリアランスは十分あります。
http://tpx.sagepub.com/content/36/1/30.abstract?ijkey=8c2c212bd80acbc0da0aa6af718279a2c9574c53&keytype2=tf_ipsecsha
抗菌剤イトラコナゾール(注射)とイトリゾール(経口)の使用実績から考えても
その程度の副作用だということです。イトラコナゾールは水虫の治療薬。
https://www.google.com/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=10&ved=
0CGAQFjAJahUKEwjBkInK76PIAhUFHJQKHdasA9w&url=http%3A%2F%2Fwww.chemoth
erapy.or.jp%2Fjournal%2Fjjc%2F054S1%2F054S10032.pdf&usg=AFQjCNE9DSfVj
y2Eu16MHB3CFy9kduKSJA&bvm=bv.104317490,d.dGo&cad=rja
PMID:26364188
まとめ
50歳以上でETDAのキレート療法のトライアルでは顕著な心血管疾患リスクの低下が見られた。
この傾向は糖尿病を持つ人で顕著であり、そうでない場合には不明瞭だった。
考察
2015.11月の論文。論より証拠、EDTAも継続すれば力になる可能性が再確認されました。(以前から
類似した結果はありました)ただし総死亡リスクとかはまた別の話です。他にもT2Dを予防・治療す
る効果、高脂血漿を予防・治療する効果、果てはADを予防する効果、白内障を予防する効果、など
万能薬にも類する働きです。体内の金属過剰が因子となる成人病全般に効くように思います。副作
用は聞きません。
ethylene diamine tetraacetic acid (EDTA) chelation and high-dose vitamin supplementation
ビタミンは何をやって見たんでしょうね。
金属に影響しそうなビタミンで「high-dose」しそうなのってＶＣだと思うんですが
こっちには見るべき効果はなかったってことなんだろうな。
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24254885
（只で全文読める）が出ました。（2013/11/19）
こちらは糖尿病患者が対象で心血管イベントが大きく減った
そうです。
注目すべきは「TACT」輸液の内容で
-----------------------------------------------
eTable 4. Components of the TACT Chelation Infusion
Component Amount
Disodium EDTA 3 g*
Ascorbic acid 7 g
Magnesium chloride 2 g
Potassium chloride 2 mEq
Sodium bicarbonate 840 mg
Pantothenic acid 250 mg
Thiamine, 100 mg
Pyridoxine 100 mg
Procaine 100 mg
Unfractionated heparin 2500 U
Sterile water 500 ml
* adjusted downward based on eGFR
--------------------------------------
ビタミンC7g併用。
キレーター少なくともEDTAでは鉄イオンの封鎖はできないのですが
これは加えたほうが効果があるってことなんですかねえ？？
Iron deposits in the chronically inflamed central nervous system and contributes to neurodegeneration
PMC3983878
まとめ
神経変性疾患では脳細胞死と鉄の蓄積が部分的に起こり、同じことが老化現象でも見られる。
CNSではグリア細胞の働きと、循環している顆粒球がBBBを通過して進入しマクロファージへ分
化したものの寄与が見て取れる。顆粒球の進入は同時に顆粒球の持つ鉄が脳へ入ることになる。
マクロファージは食作用で炎症を起こしたニューロンを分解するが最終的には自分もアポトー
シスを起こして細胞間に鉄をばらまく。また健康なニューロンも年々鉄をフェリチンに蓄える
ため脳内には鉄が蓄積し続ける。脳の鉄のターンオーバーは遅く、かつ鉄の取り込みが速度が
排出速度を上回っているため生涯増加し続ける。マクロファージには鉄蓄積ホルモン・ヘプシ
ジンを産生してフェロポーチン経由の脳細胞の鉄排出を抑制する作用もある。ヘプシジンはお
もに肝臓で作られて循環しており、体内の鉄過剰を察知すると増加するホルモンでもある。細
胞から鉄の排出を抑制し、鉄の腸管吸収も抑制する、鉄のマスターホルモンである。このよう
な神経細胞の炎症を抑えるには鉄によるROSを抑制する抗酸化剤CoQ10と鉄キレータBBB非透過型
desferrioxamine, BBB透過型deferiproneの脳室への注射、経口で脂溶性deferasiroxが考えられ
る。BBB非透過型であっても疾病で損傷したBBBでは効果があると考える。またdeferiproneは
PKAN患者で脳蓄積鉄の減少効果が見られている。
考察
年々脳に鉄が貯まるのは自然現象で細胞内のフェリチンに保管されているらしい。また脳細胞の
フェリチン発現は加齢とともに単調に増加する。脳はまるで鉄の備蓄庫のような作りになっている。
ヘプシジンが作用するとさらに脳細胞は鉄の排出を止めて鉄をため込む。循環している鉄-トランス
フェリンが多いと、つまり鉄供給過剰だとヘプチジンが上昇し脳細胞はますます鉄を放出しなくなる。
ここで炎症が始まるとマクロファージも(炎症を抑えるため)至近距離から脳細胞ヘプシジンを分泌
する。その間もBBBの受容体を経由したトランスフェリンとNTBIによる鉄の流入は止まらないのだろう。
Aβ凝集をおもに促進するのはCu, Znで、神経細胞の炎症とアポをおもに促進するのはFeなんだろうか。
またAPPは細胞表面にあるフェロポーチン経由の鉄排出の過程で作られ、その分解過程からAβが切り出
されてくる。AβはCuとZnを含むメタロプロテインだから、Feの排出は同時にCu,Znの排出でもある。
細胞内の鉄の蓄積量が増えると、やがてFeの排出も増えてくるだろう。その時はFe, Cu, Znが細胞間に
あふれてくる。ここへマクロファージの脳細胞食い荒らしも加わる。増えてきた金属を脳外へ速やかに
排出する仕組みが弱いんだろう。
deferiprone(L1)はPKAN患者で相当試されており脳内鉄を減らす効果はほぼ確実と感じた(PMC3707939)。
さらにL1にはreverse siderophore効果(可逆性鉄輸送担体)つまり脳内でローカルにFeの再分布を可能に
する効果もあるらしく、ということはキレータQCやTBP-2でうたわれる効果をすでに持っている。
VCの意図はわかりかねます。高濃度VCに比べたら微量ですね。
それから添付資料を見て驚いた点は、今回の母集団は病人の塊だったのですね。
平均BMIが33ですからスマートな中高年像ではありません。
それから投与群・非投与群ともあまりにも高い死亡率です。
６５歳から５年で１０％以上死ぬ集団って・・・日本人男性では5%未満です。。。
EDTA chelation therapy alone and in combination with oral high-dose multivitamins and minerals for coronary disease: The factorial group results of the Trial to Assess Chelation Therapy.
PMID:24952858
キレータ療法が効果的になる感じ。その中でもL1の効果は際立っている。鉄の蓄積が根
本にある疾病は、AD,PD,T2D,心血管疾患,高脂血漿,脂肪肝,肝硬変,ガン,腎臓疾患,COPD
など加齢で顕著に増える病気全てにちかい。情報はないけど目に関する老化現象、角膜,
水晶体, 網膜についてもおそらく関係がある。
L1は大腸炎を抑制する PMID:22826760
まとめ： TNBSで誘発した大腸炎をL1は少し抑制した。
L1のヒトガン細胞への抗ガン作用 PMID:15161023
まとめ： HL-60, HSC-2への抗ガン作用を示す。
L1はトランスフェリンの鉄を奪うPMID:16798643
まとめ： 認可されたキレータではL1だけがTfおよびNTBIの鉄をもぎ取ることができる。
L1はタモキシフェンによる肝障害を防ぐ PMID:21599438
まとめ： タモキシフェンによる肝臓への鉄の蓄積を完全に防いだ。
抗酸化剤としてL1は他のキレータとは異なる効果 PMID:24896322
まとめ： L1だけがROS損傷に対する防御力を示す。心臓,腎臓,FA,AD,PDなど。
肺がん細胞の不死化に鉄が作用しているPMID:26419736
まとめ： ベンゾピレンによるガン細胞の不死化をL1が正常化する。
アルミ蓄積による腎症にL1は効くPMID:8815427
まとめ： アルミ除去にもL1は有効だった。
糖尿病性腎症にL1は効くPMID:22978744
まとめ： ヒト糖尿病性腎症にL1は顕著な改善、尿蛋白減少、クレアチンに変動なし、アルブミン減少、腎機能安定化
ヒトβサラセミア患者肺への鉄蓄積に対するL1の効果 PMID:12738605
まとめ： 肺の繊維化、浮腫などが鉄の影響で悪化、L1で治療を行った。(結果未記載)
βサラセミアマウスの肺への鉄蓄積に対するL1の効果 PMID:26316149
まとめ： L1腹腔内0.6umol/g, 7日で肺胞マクロファージの鉄が減少、酸化ストレス減少など効果を確認。
この内容で1年半かけて回せばいいかなと。ドーズは控えめ。
1回目
EDTA 20mg/kg/day, DMSA 20mg/kg/day, チオブロニン 100mg/day ALA 10mg/kg/day, 5-on 2-off 10-weeks
2-weeks rest
2回目
1回目を反復
3回目
L1 10mg/kg/day, EDTA 10mg/kg/day, 5-on 2-off 10-weeks
2-weeks rest
4回目
L1 20mg/kg/day, 5-on 2-off 10-weeks
2-weeks rest
5回目
L1 30mg/kg/day, 5-on 2-off 10-weeks
2-weeks rest
6回目
5回目を反復
END
いや、これでも経口で飲んで届く血中濃度は優に超えていくと思います。
感染症やがん対策用の超高濃度ほどではないですが。
> それから添付資料を見て驚いた点は、今回の母集団は病人の塊だったのですね。
> 平均BMIが33ですからスマートな中高年像ではありません。
> それから投与群・非投与群ともあまりにも高い死亡率です。
> ６５歳から５年で１０％以上死ぬ集団って・・・日本人男性では5%未満です。。。
特に状態の悪い人のグループで効果を立証したかったんでしょうね。
それでもすでに心筋梗塞やっちゃってる人たちには強く推すだけの根拠は得られなかったようですが
これはどうしてだろうな。
> L1はトランスフェリンの鉄を奪うPMID:16798643
> まとめ： 認可されたキレータではL1だけがTfおよびNTBIの鉄をもぎ取ることができる。
となると最強はやはりこれなんですか。
鉄イオンの封鎖もこれならできるのかな？実験するとしてどの程度の濃度で
やってみたらいいんでしょうか？
普通の人の場合にメリットがあるか知りたい感じがしました。
>>実験するとしてどの程度の濃度で
硫酸第二鉄の話ですか？
L1は水溶性が低いのでその濃度で決まるように思います。
1%なかったはず。ｐHについては4-11くらいで安定です。
> 普通の人の場合
まずはっきり鉄過多になっているケースが多くはないので有意差が得られる可能性は低いと踏んだんじゃ
ないでしょうか。通常の実験期間が1年程度だとすればまず有意差は得られないと思います。
一般人の集団を長期間フォローするというのもかなり大変だろうと。
小麦に鉄添加なんて豪快なことやってる国なら長期に追いかければ有意差は出るかもしれませんが。
> 1%なかったはず。ｐHについては4-11くらいで安定です。
やってみるしかないですね。これなら鉄イオン封鎖ができるのであれば
EDTAはやめておいてこれを使うべきかなと思いました。
写真うｐしたEDTA・VCの実験は僕にとってかなりショッキングだったもので。
EDTA入りDMSO溶液皮膚に塗るときは以後VC系のものは1日は避けるようにしてます。
女性の白内障とVCの疫学調査についてはVC濃度がスパイク状に高くならないよう
タイムリリースでも使えばいいのかなと思うのですがEDTA使用サイクル中は
やめといた方がいいのかと思えたくらい。
なので「TACT」輸液の組成は正直驚きでした。
もちろんあの後リトライしてみてVCをもっともっと突っ込むとさすがに
VCの還元力で押し切ってメチレンブルーの青は消えましたから
7g以上ぶち込めばEDTA鉄を黙らせるだけの威力が得られるということなのかもしれませんが
それは経口では無理な話。
他の還元剤でもフェントン反応の誘発はあるんでしょうか？
既出でしたっけ？
http://www.nagasechemtex.co.jp/products/catalog/pdf/clewat_catalog.pdf
金属イオン封鎖剤 CLEWAT クレワット
ナガセケムテックス株式会社
しかし硫酸鉄１滴にL1１％滴下すると非常に濃いヨードチンキのような茶色になりMBで見当をつけることができない。
硫酸鉄を大体１０００倍に薄めてやり直すと硫酸鉄１滴（５０ｍｇ程度）にL1 １％２０００ｍｇ程度添加でEDTAの時と同様オレンジ色の発色。
MB多めに加えVCで１２０㎎程度添加で青みは消えオレンジだけに
硫酸鉄１滴（５０㎎程度）＋精製水２０００ｍｇ程度＋MBの方はより少量のVCで青みが消えました（６０ｍｇ程度）
そのあと２％H2O2 加えていくとL1入りの方は７３００ｍｇ程度加えても青みは出なかったですが
L1なしの方は１６０㎎弱のH2O2で青みが出てきます。
L1だと鉄イオンを封鎖できているのかなと思います。
まとめ
鉄の代謝理解について近年大きな進展があった。大人では2-4gの鉄が体内にある。
その80%はヘモグロビンとして赤血球(RBC)に存在する。食物の鉄は十二指腸にあるエンテロサイトから
吸収される。Fe3+(安定状態)として食物に含まれる鉄は鉄還元酵素(DcytB)で還元されてFe2+(不安定状態)
としてトランスポーターDMT1で取り込まれる。その後エンテロサイト内に蓄積されるかフェロポーチンFPN
で送り出される。送り出す場合にはhephaestinとセルロプラスミンCpがトランスフェリンTfへ鉄を渡す。
Tfに結合した大半の鉄はRBCの前駆細胞であるエリスロブラストでヘモグロビンとして使われる。RBCの全
蛋白質の95%がヘモグロビンである。鉄の必要量は1-2mg/dayに過ぎない。これは死んだRBCの鉄の再利用が
きわめて効率的だからである。鉄の再利用はひ臓と肝臓のマクロファージで行われる。120日経過したRBCは
特有の変化を示しマクロファージに貪食される。鉄はヘモグロビンの加水分解とヘムのHO-1による分解で
回収され、FPNで再び送り出される。肝臓には1)鉄の体内バランスを調整する蛋白質を作る、2)余剰な鉄を
蓄積する、3)肝細胞から必要な鉄を送り出す機能がある。Tfは80kDaの蛋白質でおもに肝臓で作られる。
ごく少量は脳と睾丸でも作られている。Tfは血清中にある鉄結合蛋白の中心である。Tfには2つの球状ロブ
がありそれぞれに鉄の結合サイトがある。Fe2+は高い親和性で結合するがFe3+は結合できない。鉄以外の金属
もTfへ結合できる。鉄とTfの結合は低pH<4.5ではおこらない。CpはCu依存型鉄酸化酵素でありFPNと結合して
鉄を送り出す。FPNはFe3+を輸送するがそれではTfは受け取れないため、CpがFe3+へ酸化してから渡す。
フェリチンは複数の重鎖と軽鎖のサブユニットから構成されており、臓器により構成比が異なる。肝臓では
おもに軽鎖からなるフェリチンが4500原子の鉄を蓄積する。肝細胞はフェリチンを最も多く産生するが、
他のほぼ全ての細胞も多かれ少なかれフェリチンを生成する。鉄を多く含む細胞ではフェリチンが増加している。
フェリチンの2つのサブユニットの生合成は鉄制御蛋白(IRP)系で行われ、IREによる転写後調節で制御されている。
フェリチンのmRNAには5'UTR領域に一つのIREが含まれている。体内の鉄が欠乏するとIRPがIREへ結合し翻訳を促進する。
反対に細胞の鉄が多くなると促進が解除されフェリチンの生成が活性化する。ほかにもIL-1, TNFα, 酸欠,
酸化ストレスなどでフェリチンの生成は変わる。このようにフェリチンは必要に応じて機動的に調整されている。
作られてから酵素フーリンで切断を受けて完成する。ヘプシジンを欠損しているがUSF2は正常なマウスはひどい
ヘモクロマトーシスになることが判明した。逆に肝臓でヘプシジンを過剰発現するマウスは顕著な鉄欠乏症に
なった。通常のラットを鉄欠乏状態におくと急速に肝臓ヘプシジンが減少し、エンテロサイトのDMT1, DcytB,FPNが
増加した。このような鉄輸送体との相互作用からヘプシジンは鉄の制御を行うことが示された。ヘプシジン受容体
も発見されている。ヘプシジンがFPNへ結合するとFPNは細胞内へ移動してプロテエオソームで分解される。食事で
鉄を与えるとヘプシジンは増加し十二指腸からの鉄吸収は減少した。逆は逆であり、エンテロサイトから血清への
鉄の輸送が活発化した。すると同時にマクロファージのFPNが増加して赤血球貪食が活性化された。そしてヘプシジン
はこれらの細胞のFPNを抑制した。また食事で鉄を与えるとヘプシジンは増加し、マクロファージからの鉄の排出を減らし、
古くなったRBCの貪食を促進した。他にも、酸欠と赤血球生成はヘプシジンを抑制する。炎症はヘプシジンを顕著に
増加させる。このことは感染などで血清の鉄レベルが減少することにつながる。それはバクテリアの成長を妨げる
のである。ここ10年の知見からヘプシジンが十二指腸の鉄吸収とRBCの鉄サイクルの中心的制御をになうことが明らか
になった。同時にヘプシジンは鉄恒常性の理解に重要である。ヘプシジンの転写制御についてはここでは述べない。
ただし、他にも細かなヘプシジン制御の仕組みがあり、これらの変異は疾病と関係している。
ヘプシジン制御の中心はBMP-SMAD経路カスケードの働きである。BMPsはTGF-βファミリーの一員のリガントである。
BMPsはセリンスレオニンカイネーゼタイプI,IIへ結合し、それは細胞内の特定のSMAD蛋白1/5/8をリン酸化する。
リン酸化されたSMAD蛋白1/5/8は共通メディエータであるSMAD4へ結合し、このSMAD複合体は核内へ移動しターゲット
遺伝子翻訳を変化させる。TGF-βにはないが、BMPsは培養肝細胞およびin vivoでヘプシジン発現を増加させる。
複数のBMPsはSMAD活性化を経由して信号を送るが、BMP6は内因性リガントでありヘプシジン発現を変化させる。
BMP6欠損マウスはヘプシジン発現が低下しており、体内の鉄蓄積が増加している。それでもBMP6欠損マウスは
炎症反応に応じてヘプシジンを増加させることができる。SMAD経路の重要さは肝臓特異的にSMAD4欠損マウスで
確かめられる。このマウスではヘプシジンがほぼ完全に失われており、組織のひどい鉄過剰症で死亡する。
さらに鉄の摂取にもヘプシジンは反応しなくなることから、SMAD4は体全体の鉄の要求に応えることがわかる。
SMAD1/5/8リン酸化につながるBMP受容体経路の信号伝播にはSMAD4の転写活性が必要になる。鉄欠乏状態では
pSMAD1/5/8が顕著に減少しており、逆は逆である。
貧血がともなう。ヘプシジンの炎症反応はIL-6によるものであることが培養細胞、マウス、ヒトで確認されている。
IL-6はSTAT3のヘプシジン遺伝子プロモーター部への結合により、ヘプシジンを制御している。その証拠にIL-6受容体
抗体は慢性炎症にともなう貧血を改善する。
酸欠は培養細胞とマウスでヘプシジンを抑制する。この機序については各論ある。HIFは酸欠で顕著に増加する
転写因子であり、ヘプシジンもそれで制御されている可能性がある。HIFはヘプシジン遺伝子プロモーター部へ
直接結合するという報告もある。酸欠によるHIF2α経路の赤血球生成がヘプシジン抑制の主経路ではないかと
言われている。ただしChuvash polycythemia症では赤血球生成なしにヘプシジン減少が見られる。酸欠の機序解明
は今後の検討課題である。（以下しばらく酸欠の機序推察）
鉄の輸送は肝臓と大半の臓器ではTfとTf受容体(Tfr)による。Tfは定常的に見られる蛋白質である。Tfr1転写の安定化は
IRP/IRE系で制御されている。フェリチンは5'UTR領域に1個のIREを持つが、Tfr1転写はいくつかのIREを3'UTR領域
に持つ。IRPはTfr1転写でIREに結合してmRNAの安定性を高める。鉄が少ない環境ではより多くのTrf1が翻訳され、
Tfを通した鉄の取り込みが容易になる。鉄が多い環境ではIRPが不活性化されて、Trf1-mRNAの安定性が低下し、
鉄の取り込みが減少する。体内を循環する鉄はTfに結合している。Tfの両方のロブに鉄が結合すると(Diferric Tf)
この複合体はTfr1に高い親和性で結合する。そしてエンドサイトーシスを誘発して鉄が細胞に取り込まれる。
Diferric Tfは酸性のエンドソーム中で鉄原子と離れる。Fe3+はエンドソームの鉄還元酵素でFe2+へ変換される。
膜貫通蛋白質質Steap3がエンドソームの還元酵素であることが分かっている。Steap3遺伝子変異で小球性貧血になる。
Steap3は造血細胞では顕著に発現しているが、他の細胞での働きは不明である。次にFe2+はDMT1の作用で細胞質へ
移動する。DMT1は小腸の吸収上皮細胞に加えてこのエンドソームにも見られる。興味深いことにDMT1はこの鉄輸送に
必須ではない。他のトランスポーターも存在するようである。ZIPメタルトランスポーターのZIP14がその候補である。
鉄の輸送が終わるとTfとTfr1は、再び体内循環と細胞膜上へ戻される。
非蛋白質リガントで、クエン酸が主体である。肝臓でのクエン酸第二鉄の取り込みでは肝細胞内でクエン酸
と鉄が解離する。肝細胞のNTBI取り込みはすみやかに進み、肝臓の鉄が過剰になっても減速せず、制御された
Tfによる取り込みとは異なる。その過程にはDMT1やZIP14の関与が考えられている。それ以外にもLタイプカル
シウムチャネルがNTBIの心筋細胞への取り込みを行う。カルシウムチャネル阻害剤はNTBIの心筋への取り込み
を阻害する。Lipocalin2もNTBIを輸送することが示されている。Scara5は腎臓でNTBI取り込みを行う。ただし
これらの経路が肝臓でどうなっているかは不明である。
肝臓にはヘムやヘモグロビンから鉄を受け取る能力もある。ただし通常ではこれらの経路の寄与は無視できる
ほど少ない。しかし輸血を行うとこれらのヘムやヘモグロビンからの鉄は相当な量に膨れ上がる。溶血性貧血
やマラリアでは過剰なヘムやヘモグロビンが発生する。肝臓で生成されるscavenging 蛋白であるhaptoglobin
とhemopexinはfreeヘムとヘモグロビンを急速に捕捉する。 ヘモグロビンとhemopexinはそれぞれヘモグロビン
とヘムに高い親和性で結合する。いったんhaptoglobin-ヘモグロビン結合ができると、その複合体はマクロフ
ァージに存在するCD163に結合する。hemopexin-ヘム複合体はLRP/CD91へ結合するが、LRP/CR91はマクロファー
ジと肝細胞を含む様々な細胞に見られる。それぞれの受容体に結合したのち、複合体はエンドサイトーシスで
取り込まれ、リソソームで分解される。そしてHO-1によりヘムから鉄が分離され、他の鉄と一緒に細胞内のプ
ールに合流する。
肝細胞に蓄積された鉄は細胞内のプールで保管される。ここから様々な必要に応じて鉄が使われる。おもな
保存先はフェリチンである。肝臓内のどのような種類の細胞も鉄を備蓄できるが、いわゆる肝細胞がおもな
保存場所である。ひどい鉄過剰症になると鉄はヘモシデリンにも保存される。ヘモシデリンは劣化したフェ
リチンであり、大きいferric hydroxide chainである。ヘモシデリンに貯蔵された鉄は容易に利用できない。
に応じて鉄が放出される。定期的な出血は肝臓の鉄を放出させることになる。ネズミの実験ではおよそ6%の
鉄が毎日肝臓から出てゆく計算になる。様々なきっかけが肝臓の鉄を放出させる。ラットの実験では赤血球
生成と全身的な鉄レベルの変動により肝臓の鉄が使われた。炎症は鉄の放出を抑制する。赤血球食作用と
RBCからの鉄放出は、肝臓のKupffer細胞からの鉄の放出に関係する。鉄を放出する最初の過程はフェリチン
からの移動である。この過程は細胞質の鉄レベル変動により自動的に行われると考えられる。FPNの発現増加
はフェリチンからの鉄放出量を増加させる。判明している範囲ではFPNが唯一の鉄の放出機構である。FPNは
マクロファージでは多く、肝細胞ではやや少なく発現している。ヘプシジンの結合がFPNを制御していること
はin vitroで明らかになっているがin vivoではまだ正確な機序は不明である。もう一つの機序はIRE/IRP系
である。マクロファージ特異的にFPNを欠損させた実験では、Kupffer細胞への鉄の蓄積が見られた。ところが
RBCには大きな影響は無く、軽い貧血症になっただけであった。この結果は難解で、なぜなら毎日必要な鉄は
マクロファージによるRBCのリサイクルでまかなわれているからである。マクロファージの代わりになる何か
が存在することを示している。肝細胞特異的なFPN欠損では肝細胞への軽い鉄の蓄積と軽い貧血が見られた。
しかしRBCのパラメータは正常なままであった。このマウスを鉄欠乏状態におくと貧血になり、RBCとヘモグロ
ビンは著しく低下した。
肝臓での鉄過剰。遺伝性ヘモクロマトーシスタイプ１から4までが存在する(この章は省略)
2次的ヘモクロマトーシスは何らかの疾病が波及して肝臓に鉄がたまる病気である。βサラセミアがその
代表であり、この場合はβグロビンの欠落による貧血が原因である。患者は頻繁な輸血が必要になり過剰
な鉄が増加してゆく。同時に赤血球生成が不完全だと、鉄の腸管吸収が促進される。
DIOS(代謝異常鉄過剰症)は新しい形の2次的ヘモクロマトーシスである。肥満, T2D, 飲酒過剰, C型肝
炎などが伴う。メタボリック病の15%で鉄過剰症が、非アルコール性脂肪肝の50%で、C型肝炎の40%で、
そしてアルコール性肝臓疾患の相当数に鉄過剰症が見られる。DIOSの根本原因はわからないが、DIOS
患者では顕著なFPN発現低下が見られる。
蓄積された鉄の量に比例する。細胞では定常的な代謝に起因するROSの発生、つまりミトコンドリアや
他のオルガネラからの発生が存在する。ROSは抗酸化酵素の作用で一定の低い値に保たれている。ROSと
細胞内鉄の増加が組み合わさると、非常に高いレベルのハイドロキシラジカルが発生し様々な蛋白質や
脂質が損傷する。正確な肝繊維症の機序は不明であるが、鉄によるダメージが肝細胞死とKupffer細胞,
星細胞の活性化に関係している。また鉄過剰がインスリン抵抗性も増加させることが示された。 特に
Kupffer細胞の過活性化は肝臓で炎症のカスケード反応を引き起こす。ROS増大は肝臓でNF-κB系を活性
化し、IL-6, TNF-α, IL-1βを増加させる。この炎症の拡大が肝臓でのインスリン抵抗性を増すのである。
また肝臓癌(HCC)のリスクも増大する。ヘモクロマトーシスはHCCのリスクを100-200倍も増加させるのである。
サラセミアもHCCを著しく増加させる。まさに鉄の増加がHCCの原因とも言える。鉄キレートや鉄制限食
はマウスの癌成長を抑制した。
鉄過剰の治療。定期的な瀉血が効果的である。ただし2次的ヘモクロマトーシスでは貧血もあるのでキレート
療法が好ましい。Deferoxamine, deferiprone, deferasiroxが使える。キレータは鉄が減るだけでなく、
発病率と死亡率も減少させる。最近ではヘプシジンを標的にした治療が考えられている。マウスの実験
ではヘプシジンを増加させることで鉄過剰が改善された。ヘプシジンアナログが既に開発されており、
マウスで実績を上げている。これは経口摂取可能なペプチドである。ヘプシジン誘発剤も考えられる。
BMP6の投与がマウスで鉄過剰に効果的であった。他にもSMAD, C/EBPα, STAT3活性化剤などの可能性がある。
ヘプシジンの作用を調べてみた。鉄に対するヘプシジンの作用は、グルコースに対するインスリンに似ている。
血清鉄が多いと肝臓からヘプシジンが分泌されて鉄の濃度が低下する。この濃度低下は鉄の細胞への取り込み
促進と排出抑制で行われる。鉄の吸収は肝細胞とマクロファージの寄与が大きいがFPNを発現している全ての
細胞が多少の差はあっても関係すると思う。ここでグルコースと大きく異なる点は鉄は代謝で消滅しないこと
である。だから細胞に蓄積されたのであればやがて排出する必要がある。慢性的な炎症反応はIL-6経路ヘプシ
ジンを上昇させ、鉄の排出を止めてしまう。運動すると酸欠状態になる。酸欠に対する応答としてヘプシジン
は低下し、IL-6で誘起されたヘプシジン上昇を打ち消すだろう。運動効果の一つはこれではないかと思う。
NTBIの細胞への取り込みにもDMT1などの受容体が関係していた。興味深いのは細胞内の鉄プールの飽和とは
関係なくNTBIは取り込まれることである。厳密に制御されたTf-Trf1経路とはずいぶん異なる。過剰な鉄が
存在するときNTBIは疾病の促進因子になりうる。
フェリチンが鉄で飽和するとヘモシデリンが形成される。ヘモシデリンの蓄積は鉄過剰症の表れであろう。
細胞膜透過型鉄キレータのターゲットの一つがこのヘモシデリンだろう。キレータがNTBIとTfから鉄を奪う
ことは瀉血効果と一部重なる。もっとも、RBCに体内の80%の鉄が存在しているから瀉血を上回る鉄の排泄行為は
存在しないだろう。血液5%の瀉血(250cc)で体内の鉄は4%も減少する。キレータが瀉血にない特異な効果を示すのは、
血液に出てこない鉄を捕捉する場合だろう。ヘモシデリンはその一つだろうが、生態不安定鉄とよばれる鉄の
ストックが体内のどこにどれだけあるかはまだ分からない。少なくともAβプラーク、血管アテローム、臓器に
沈着したAGEなどに存在するだろう。
ADでは脳細胞へ鉄が蓄積する(PMC3983878)。ここでもヘプシジン増加が作用していた。運動はこの効果を
一部打ち消す。貧血でないなら瀉血→システミックな鉄低下→ヘプシジン低下→ニューロンから鉄の放出、
そしておそらく脳から血清への鉄の排出も促進されるだろう。同時にTf減少、マクロファージ内の鉄も減少
するから脳への鉄の流入量も減少するだろう。鉄欠乏食もADの治療になる可能性がある。鉄摂取量が減少す
るとヘプシジンが減少して組織から鉄を動員する。ただし鉄の腸管吸収は数mg/dayであるから瀉血と比べれ
ば微々たる改善に過ぎない。
脂肪肝は糖質過剰、肝繊維化・肝硬変は飲酒過剰、肝臓癌はそれらの結果と考えていたが、病状を促進する
因子として鉄代謝の異常がある様子。基本的には肝細胞に鉄が蓄積することが災いとなっている。共通する
機序としては、まず肝細胞に対する過大な負荷が炎症を引き起こし、その結果ヘモシデリンが分泌されて肝臓
で鉄蓄積が進行する。一日に吸収される鉄は1-2mgしかないため、通常ならこの蓄積にはおそらく長い年月を
要する。最終的に増加した鉄は酸化ストレスを発生して肝細胞をより破壊する。膵β細胞も同じかもしれない。
加齢で体の各部に発生する"くすぶり炎症"がメタボや癌の要因といわれるのは、鉄の代謝とつながっている
可能性もある。
ちなみに瀉血するとヘプシジンが減少して鉄の腸管吸収が促進される。瀉血後に鉄分を多く摂るのは治療に
反する可能性がある。体には鉄が余っているのだから、まずそれから使わせるのが好ましい。一方で最近の
研究から日本の若年層は鉄不足になっているらしい。血液中のヘモグロビンで評価するとそうなるようだが、
これだけ定常的に肉食しても不足するのは妙である。ヘプシジンが高くなってないか心配である。
正直、鉄は重要な健康成分というイメージがあります。
この食品は鉄を豊富に含む～ とか、他のミネラル同様に「鉄分をしっかりとりましょう」という風潮が感じられます。
とらない&摂取量が少なくても問題あるんですよね？ 欠乏症があるんですよね？
だったら、生きていくうえで最低限の必要量をとるのが理想なんですかね？
女性は生理で定期的に血を抜いているから長生きとかどっかで見ましたが、
血を抜くことで、いくらかは鉄の害を減らせるものなのでしょうか？
献血を定期的にするのはどうですか。
まとめ
COPDの肺マクロファージについて。Zn欠乏はカスパーゼ3を増加させて肺組織の上皮細胞のアポトーシス
細胞を増加させた。通常だとアポトーシス細胞はマクロファージが急速に貪食除去するため、被害が周辺
に及ぶことは無い。そこでZn不足がマクロファージの活動にも影響する可能性を探った。COPD患者, 喫煙
者, 肺炎では肺胞マクロファージによる貪食除去能が低下している。COPD患者の気管支肺胞洗浄液では、
正常,喫煙者,非喫煙COPD患者よりZn濃度が減少している。洗浄液内Zn濃度はアポトーシス細胞の貪食除去
に比例しており、マクロファージの貪食除去はin vitroにおいて細胞膜透過性ZnキレータTPENで減少する
ことも判明した。Znの恒常性は膜蛋白質ZIPとZnTが担う。ZIP1ノックアウトマウスのマクロファージでは
細胞内Znの減少と貪食除去能の減少が見られ、ZIP1の重要さがわかる。さらにヒトTHP-1マクロファージ
にTPENを加えて調べると、ZIP1 mRNAレベルに変化はなかったが、代償的にZIP2発現が3倍に増加してZnレ
ベルの維持につとめていた。ヒト肺胞マクロファージではZIP1とZIP2の両方が発現しており、それぞれが
異なる挙動でZn濃度を制御して貪食除去能を維持していると考える。
考察
強いキレータ(TPEN)で必要なZnを奪うとマクロファージの機能が損なわれる例である。Fe, Cu, Znなどは
細胞に必要な金属でもあるので過不足なく制御する必要がある。細胞膜透過型キレータの一番困る副作用
はこのように必要な金属まで奪う場合があること。キレート療法のサイクルはそんな理由から行われる。
定期的に休みをもうけて必要な金属を必要な細胞へ届ける。
重症なCOPDでは血清Feに変化はなく、Cuは微増、Znは減少するらしい(PMID:14982599, PMID:26167238)。
重いCOPDはシステミックな変動を起こすほどインパクトが大きい。COPD患者の肺胞マクロファージは鉄
を多量にため込む(PMID:24789352)。トランスフェリン、フェリチン mRNAレベルも各6.9, 3.2倍に増加
している。炎症は鉄の取り込みを増加させるという基本通りになっている。
比較的弱いCuキレータであるGHKはCOPDの症状を回復させる(PMC4064320)。TGFβ活性化が経路にあるらし
い。GHKはCuを排出すほど強いキレータではない。しかし移動性を高めることがよい結果に見える。
>>正直、鉄は重要な健康成分というイメージがあります。
>>この食品は鉄を豊富に含む～ とか、他のミネラル同様に「鉄分をしっかりとりましょう」という風潮が感じられます。
鉄不足の予防ではないかと思います。蛋白質が不足する食が貧しい時代にはそうだったようです。
日本では長い間そうでした。子供の頃ソーセージが食べたくて夢をみたことがありますｗ
今では特に偏食しなければ十分な鉄が摂れます。肉を食べる＝鉄を食べる、です。
>>とらない&摂取量が少なくても問題あるんですよね？ 欠乏症があるんですよね？
欠乏症があります。いろいろな症状。
>>だったら、生きていくうえで最低限の必要量をとるのが理想なんですかね？
そうです。必須かつ危険であることが最近になって分かってきました。
ただし摂取量の調整でうまくコントロールできるのは不足の場合だけと思います。
鉄断食は現実的じゃないです。要するに食事は食文化に沿った普通の食事を摂るしかないです。
日本の食文化に鉄不足はないと思います。
>>女性は生理で定期的に血を抜いているから長生きとかどっかで見ましたが、
>>血を抜くことで、いくらかは鉄の害を減らせるものなのでしょうか？
>>献血を定期的にするのはどうですか。
最近の研究から、瀉血で稀に血を抜くことは鉄の害を減らす強いツールであると思います。
おっしゃるように年に一度の献血がいちばん手っ取り早いです。
金をかけずに、患者も助かる、自分も助かる。
ただし、それで万全ではないはずです。
鉄の体内分布は何をやっても老化とともに変化してきます。
そこまで修正する方法をこのスレでは考えています。
> がありそれぞれに鉄の結合サイトがある。Fe2+は高い親和性で結合するがFe3+は結合できない。鉄以外の金属
> もTfへ結合できる。鉄とTfの結合は低pH<4.5ではおこらない。CpはCu依存型鉄酸化酵素でありFPNと結合して
> 鉄を送り出す。FPNはFe3+を輸送するがそれではTfは受け取れないため、CpがFe3+へ酸化してから渡す。
「酸化酵素」の名前はついてるけど実際には反対側のFe3+からFe2+への触媒として使われているということでしょうか。
脳と睾丸で作っている分はどうしてそこで作ってるんだろう？
ところで鉄レベルが下がると赤血球の破壊率を上げて鉄レベルを維持しようとするようですし
細胞内の鉄にも動員をかけるようですが、打ち身等外傷で内出血したものがいつまでも
アザになって残る場合は鉄過剰を疑う状況なのでしょうか？献血に行ったら急速に
アザが消えたりするのかな。
誤訳ですねｗ 還元酵素です
>>脳と睾丸で作っている分はどうしてそこで作ってるんだろう？
わかりませんが。。Tfは肝臓で生成されたものが循環しています。
鉄を積極的に送り出す器官では結合蛋白も自前で生成するのが合理的です。
となると、脳と睾丸は鉄を送り出す必要が高いのかも。
システムの鉄レベルから影響を受けたくない理由があるのでは？
>>アザになって残る場合は鉄過剰を疑う状況なのでしょうか？
出血はアスピリン飲んでるからじゃないですかｗ
内出血が消える過程は特別かな・・
血球やネクローシスした細胞はマクロファージが遊走して貪食するんですよね。
>>91に書いたZnの影響があるかも知れませんね。肺ではZn不足だと回復が遅いです。
まとめ
テストステロン(T)は慢性病による貧血を改善するがその仕組みは判明していない。赤血球増加は
Tの代表的な副作用であり、特に高齢で性機能の低い男性に多く見られる。マウスへのTの投与で
ヘモグロビン, 赤血球容積, 赤血球数, 赤血球ヘモグロビン含有率, 血清鉄, トランスフェリン
飽和率が大幅に増加した。Tは肝臓ヘプシジンmRNAを低下させ、腎エリスロポエチン発現を増加、
エリスロポエチン濃度を増加させた。Tによるヘプシジン低下は、造血や酸欠の影響は受けていない。
ところが肝臓特異的にヘプシジンを過剰発現するマウスでは、Tによる上記の反応が消えていた。
またTは、腎FPN発現を増加して腎の鉄を放出させた。58Feで印をつけたトランスフェリン58Feを
静脈注射すると、T投与マウスでは赤血球への58Feの取り込みが顕著に増加していることが判明
した。T投与されたマウスの血清をK562白血病細胞へ作用させると、ヘモグロビン生成が促進
された。投与されたTはARへ作用し、Smad1, Smad4の、肝ヘプシジンBMP応答エレメントへの結合
を減少させた。肝細胞の異所性ARがヘプシジン転写活性を低下させ、この効果はARアンタゴニスト
であるフルタミドで阻害された。TはヘプシジンmRNAの安定性へは影響を与えなかった。以上から
Tは鉄の赤血球への取り込みを活性化した。
考察
このような基礎的なことが最近になってようやく明らかになったとは驚きである。ヘプシジン
が発見されてよかったと思う。テストステロンは組織から鉄の放出を促進して造血を促進した。
ARアンタゴニストのフルタミドはこの作用を打ち消したので、他のARアンタゴニスト、たとえば
スピロノラクトンにもTの作用を打ち消す効果があると考えていいだろう。
鉄の恒常性から、AD治療にテストステロンはおそらくポジティブに作用する。逆にフルタミドや
スピロノラクトンはネガティブな作用を持つ可能性がある。Tは有酸素運動よりも無酸素運動で
顕著に増加するから、ウェイトトレーニングは抗ADに役立つだろう。
Tを使うなら、、、ミクロゲンか？
いやぁ
実は紫斑でたんで休止中です
これはサイクル組んでやることなのかなあ。
それとは別に虫刺され跡とかなかなか跡が消えないんですよね。
慢性炎症が残るというのはそこで鉄が暴れてるのかと思って
EDTA DMSOとか塗り込みますがあまり効果は感じられません。
鉄って尿中排出はあるんでしたっけ？ビタミンCかクエン酸にもっていかせられないかなあ。
小腸の上皮の剥離と一緒に排泄するという記載はありますが・・・
http://www.mhlw.go.jp/file/05-Shingikai-10901000-Kenkoukyoku-Soumuka/0000042638.pdf
尿のは全部再吸収できるのかな？
ousar.lib.okayama-u.ac.jp/file/17431/90_1015.pdf
鉄欠乏性貧血の成因に関する研究
尿中排泄もあるみたい。 再吸収を妨害する薬品があればいいんじゃないかなあ？
鉄を追い出す目的なら血球の成分献血がいいのかな？
それ以上は無理っすｗ
ヘモグロビンの糖化ばかりではなく、たとえば糖尿病性腎障害から造血でき
なくなるとか、全身的な炎症-特に肝臓の炎症で血清鉄低下から貧血、高グル
コースによる溶血など、システミックな原因が強そうです。T2Dを長くわずら
うと肝臓鉄は増加してきます。上手く循環せせることができてない証拠です。
結局、HbA1c高＝糖尿病→貧血ですから、HbA1cが高いと再利用がはかどらないと言えます。
考察
まだ明瞭な結論は出ていない模様。ここで言うBBB障害は、脳血管内皮細胞のタイトジャン
クションの弛みから、トランスポーターLRP-1,RAGE、GLUT-1などの異常まで含む。印象的
だったのはADではなく、脳血管障害ではBBB障害が顕著であること、脳血管障害とADは混在
すること、68Gaを用いたCT-PETではAD患者のBBBの透過性に変化が見られなかったことなど。
Aβ排出能の問題については既に掲載した(スレ8:865, 866)。これまでになかった話は脳髄
液CSFの循環が加齢で低下すること。代謝物(Aβも)の排出が遅くなる効果を持つ。この辺り
はもう少し勉強してみよう。その他, T2D, 高血圧, マクロファージ, 周皮細胞, アストロ
サイト, ApoE, 炎症, マイクログリアとの関係について。必ずしもBBBの話題ではなかった。
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