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Pioglitazoneと双対をなすPPARアンタゴニストを見つけました。pioは脂肪にtelは筋肉に作用してインスリン抵抗を改善します。
いずれもインスリン依存性の高いグルコース取り込みを正常化します。ケトン食事療法と組み合わせると通常は低代謝、必要に
なれば高代謝という、強く長く美しく、つまり理想的な長寿手法ができるかも知れません。
テルミサルタンはPPARδをアンタゴナイズして筋肉のインスリン抵抗性を低下させる
Telmisartan improves insulin resistance of skeletal muscle through peroxisome proliferator-activated receptor-δ activation.
PMID:23238297
まとめ
アンジオテンシンII受容体阻害剤(ARB)のテルミサルタン(TM)は高血圧の治療薬として用いられてきたが、同時に2型糖尿病
のリスクを下げる効果が見られるため機序を探った。まずPPARδへの作用を評価するためにin-vitroで筋肉管細胞でPPRE
活性を調べたところ、0.1uM-10uMでPPREを用量依存的に活性化した。PPRE活性化率は24時間まで徐々に高くなっていた。
反対に30uMでは活性化率がむしろ減少しあまり高濃度では毒性があるかもしれない。次に正常な筋肉管細胞とパルミテート
(インスリン抵抗性誘発剤)で作成したインスリン抵抗性筋肉管細胞への作用を比較したところ、TMは正常な細胞へは作用せず
パルミテート処理された細胞でインスリン抵抗を下げることがわかった。またこの反応はPPARγ,αアンタゴニストには左右
されず、PPARδアンタゴニストにより消失した。すなわちTMの作用はPPARδを通したものである証拠である。さらに調べると
PPARδ/PI3K/Akt経路を通した作用であることも立証できた。インスリン抵抗の下がる機序を知るため細胞膜のGLUT4を調べた。
蛍光測定からTMはGLUT4の細胞膜へのトランスロケーションをインスリン依存的に促進し、パルミテートで誘発した抵抗性を
取り除いていた。次にマウスin-vivoの検討を行った。高脂肪食を与えたT2DマウスにTMを与え糖負荷試験を行うと、正常なマ
ウスと同じレベルへ改善した。また高脂肪食による肥満もエサの摂取量に変化なく2週間の継続的な投与でほぼ解消した。
これらのマウスから筋肉細胞を取り出してPI3K, GLUT4, PPARδを評価したところin-vitroの結果と良い一致を示した。
in-vivo, in-vitroにて同様の検討をPPARδノックアウトマウスにより行ったところTMの効果がまったく消失していることも
確認できた。以上からTMのインスリン抵抗低下作用はPPARδへの選択的作用にて筋組織での糖・脂質代謝を促進することにあ
ると結論した。
考察
TMの良いところはPPARγへはほぼ作用しない点にある。PPARγ,αへはパーシャルアゴニストであるらしく作用は弱い(ゼロじゃ
ないかも)。高脂肪食ではむしろ体重減少が見られた。よって、脂肪の管理と筋肉の管理を正確に分けて行えることになる。
in-vivoでマウスのドーズは1mg/kg、人なら多くて60mgとなるから降圧剤として用いるレンジに入っており、この用量であれば
副作用情報、インタビューフォームなども降圧剤TMのものがそのまま使える。その辺りの資料を読むと半減期が長いため一日一
回の処方で安定に効くらしく手間はかからない。
ケトン食事療法と関係では低血糖を維持することがポイントになる。TMとPioでインスリン抵抗は下がる。よってインスリンは
さらに少量で血糖値を制御できる体質へ改善され、血糖値も容易に下がるだろう。ケトン食事療法の抗老化作用を増強すること
ができるはず。しかも、筋肉と脂肪は廃用萎縮のような状態ではなく必要な時にはガツンと働いてくれる。
他にもTMは膵β細胞へは抗糖化・抗酸化作用でプラスに働く。必要なインスリンの少なさからβ細胞は減るかもしれないがイン
スリン抵抗性が低いなら、むしろ少ないほうが長持ちで好ましい。PPARδは血管にも存在し、TMには血管の老化を直接防ぐ作用
も報告されている。他の臓器への影響、幹細胞への影響、さらに詳しい副作用情報については継続して調べたい。
長文

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