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545 ：
Potential anti-aging agents suppress the level of constitutive mTOR- and DNA damage- signaling.
PMID:23363784
まとめ
老化現象には2つの主要経路がある。
①ミトコンドリアのROSによるnDNAへの損傷蓄積
②mTOR/S6経路による組織代謝とエネルギー代謝
フローサイトメトリーを用いたDNA修復過程に関係するATM, γH2AXの測定からROSによるDNA損傷の状態がわかる。
また、リボソーム蛋白(RP)、mTOR, 4EBP-1のリン酸化の測定からmTOR/S6系の状態も把握できる。これらの経路に
作用する成分としてrapamycin, metformin, 2-deoxyglucose, berberine, resveratrol, vitamin D3, aspirinが
ある。これらは、ほぼ全ての細胞でDNA損傷の発生をあらわすγH2AXを低下させる。それと同時に、ROS発生の抑制、
ミトコンドリアの膜間ポテンシャル低下(ミトコンドリアへの負荷減少)、mTOR, PR-S6, 4EBP1のリン酸化低下を引
き起こす。候補成分の中でもっとも強い抑制効果をもつのはrapamycinである。これらの成分には成分固有の作用は
あるものの、その下流で①と②の経路へ同じように作用して老化を抑制している。今回は候補成分の比較を行う。
考察
表１と図8,9からいずれの成分も代謝を低下させ、ミトコンドリアの活動を低下させ、細胞の磨耗を防ぐ効果がある
ように見える。ラパマイシンの特徴はS6の抑制が強いこと。単一成分でラパマイシンに比類するものはない。
ベルベリンが2番手であるが、体内動態に問題がありそう(下記参照)。
S6への作用を除けば、アセチルサリチル酸はラパマイシンと比較的近い性質を持つことに驚く。たしかにアスピリン
には謎の抗ガン効果が以前から報告され続けている。しかし副作用の観点から、アスピリンとラパマイシには天地の
差がある。細かく見ていくとラパマイシンといえども全てにおいて最強ではなく、細胞間のROS抑制についてはアス
ピリンが1番である。図9のミトコンドリアのポテンシャル低下はラパマイシン>メトフォルミン>2-DGの順に大きい。
小差に見えるが、この小さな違いが、細胞内でのROSの発生量にどの程度影響をあたえるか定かではない。図9で比較
的効果の少なく見えるレスベラトロールも、ミトコンドリアの酸化ダメージを抑制することが報告されている(PMID:19620254)。
アセチルサリチル酸、メトフォルミン、VD3などの、副作用が詳しく調べられている成分の組み合わせで必要な結果を
出せればいいと思う。2-DGは作用機序(細胞に蓄積)からしてちょっと危ないかも知れないが、S6抑制・ガン抑制に使
える可能性がある。ちなみにRP-S6はゲノム不安定性の元になっているリボソームタンパク質の翻訳を行うものである。
ラパマイシンの作用の一つはそれをほぼ停止(-95%)させることにある。

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