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629 :
老化とミトコンドリアの機能劣化
Mitochondrial Aging and Age-Related Dysfunction of Mitochondria(PMC4003832)
まとめ 
1. mt老化説の根拠:mtDNAはnDNAの16倍の速度で酸化損傷を受け15倍の速さで変異が進む。mtの呼吸機能は老化で衰える。
2. 反mt老化説:SOD遺伝子ノックアウトマウスは短命化しない場合がある、mtポリメラーゼノックアウトマウスもROSは増えない。
3. いずれにせよmt機能(ATP産生速度、ROS発生量, 蛋白質ex.呼吸鎖C1-5)が老化で壊れていくことに間違いない。
4. mtROSは(ストレス応答)伝達物質であり微増ならHIF-1を活性化し寿命を延ばすが、(平均像では)mt呼吸量の低いほうが長寿。
5. MnSODの過剰発現は長寿、欠損は早老、p66shc(Complexのいとこ)欠損は30%長寿。SODの増える変異とROSの減る変異は長寿傾向。
6. (TCA回路/Cmplx等の)各種酵素の変化が老人ではATP産生を10年で8%↓,mtと筋肉体積あたりのATP産生も1/1.5に↓。ただし筋は運動で100%復活可能。
7. 普段からmtは細胞中で動き,分裂し,合体し,総量も増減する。老化でPGC-1αが↓しmtの総量は↓。老ラットの筋PGC-1αを↑とmt, 筋量復活。
8. mt分裂後にミトファジーはROSの多い不良mtを処分。分裂/ミトファジー回数は老化で↓し不良mtは細胞内に蓄積する。
9. 通常のアポはカスパーゼ経路でAIFによるnDNA破壊で完結し老若で増減なし。老人ではmt不良のアポが↑。このアポはカスパーゼ経路外で起こる。
10. mt不良でアテロームが↑、mt内部に脂質塊が形成される。これはmtDNA遺伝子型で決まる。他の老化関連疾患もmt異常を伴う。
11. 真菌類の一種ではmtのプロテアーゼPaLon1欠損は短命、過剰発現では長寿化しないがmt機能は老化抑制され健康寿命が↑。
12. mtは外膜でユビキチンとプロテアーゼに依存する折りたたみ異常蛋白質の制御に関係するが、いくつかのプロテアーゼは加齢で↑、残りは不変か↓。
13. 例えばラット筋では26Sプロテアーゼは老化で2,3倍に↑する。(mtが関与する)ユビキチンプロテアーゼ系の変化は老化現象と深い関係にあるもよう。
14. 上記の通りmt老化説は思ったより複雑であるが、ラットでCRによるmTOR抑制はmtを↑させ呼吸能力と寿命も↑する。ヒトを含むCR検討で長寿化に有望な結果も出始めている。
15. ヒト25%減のCALERIEではすでにmtDNA損傷↓, mt機能↑, mt量↑,SIRT1↑, PGC-1α↑などが判明。将来の結果に期待できる。
16. ヒト特に老人でCRと運動の組み合わせがさらに効果的な結果も出てきた。例えばCALERIEで心疾患リスクが38%も↓した。
17. CALERIEではちょっとした運動でもmt機能の改善に大きな効果が出ている。
考察
CALERIEで行われているヒト25%CRでは続々と良い結果が出てきている。むろん参加者の過半が死亡するのはまだ先であるが、
疾病により、リスクファクターはある程度計算できる。少なくとも"早死にするヒトは減る"と、今の段階でも言えるだろう。
ただしアカゲサルのCRにおいて健康寿命は明らかに長くなったが、平均・最長寿命はほぼ改善されなかった。この事実はと
ても気になる。希望的観測を述べると以下の3点がヒトとアカゲサルの大きな違いとして存在する。
1.医療行為の存在: ヒトは医療行為で何度も死を免れるが、アカゲサルは見殺しであったこと。
2.種の違い: 同じ霊長類であるが、代謝速度、SOD生成速度などは5倍以上違う。
3.知能の違い: アカゲサルは自分の健康に配慮することができない。
それにしてもCR以外に長寿への道はないのか? 
人類の英知を尽くしてもCRで10年〜20年長生きするだけ?
長文

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